Son responsables del 5% de la ceguera en el mundo occidental y la causa más común de pérdida de visión en niños y adultos jóvenes

La ONCE colabora con dos proyectos del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe(se abrirá nueva ventana) (IIS) en la Comunidad Valenciana para avanzar en el diagnóstico y en terapias para las distrofias hereditarias de retina (DHR), un grupo de enfermedades raras responsables del 5% de la ceguera en el mundo occidental y la causa más común de pérdida de visión entre niños y adultos jóvenes.

La repercusión que tiene una pérdida visual en la calidad de vida es muy significativa y tiene un gran impacto negativo en las personas afectadas. Las DHR presentan una elevada heterogeneidad genética y a pesar de que la secuenciación masiva ha supuesto un gran avance para un diagnóstico preciso, un gran porcentaje de los pacientes con DHR continúa sin tener un diagnóstico genético.

En este campo investiga uno de estos proyectos, liderado por la doctora Gema García García, consistente en el desarrollo de una estrategia genómica integral para la medicina de precisión en las DHR.

“En el Hospital La Fe tenemos una cohorte de más de 260 pacientes con DHR, de los que un 35% no tiene un diagnóstico genético después de haber analizado mediante secuenciación un panel de genes asociados a la patología”, explica la doctora García.

En los últimos años, se ha producido un aumento exponencial de ensayos clínicos relacionados con las DHR, incluso recientemente se ha comercializado la primera terapia génica para una DHR por mutaciones bialélicas en el gen RPE65. Sin embargo, las terapias génicas necesitan que el gen mutado esté identificado en cada paciente para ser aplicadas, remarcando la necesidad de caracterizar a nivel molecular a todos los pacientes con DHR.

Según la investigadora, “para abordar estas necesidades médicas hemos establecido un proyecto sinérgico entre investigadores clínicos y básicos interdisciplinares para implementar una medicina de precisión en las DHR y poder así acelerar y aumentar el porcentaje de pacientes con un diagnóstico genético. En el proyecto integraremos una evaluación clínica exhaustiva, análisis genómicos, estudios funcionales para la caracterización de nuevas variantes y/o genes y una cohorte de casos para futuros estudios observacionales y terapéuticos”.

Los resultados obtenidos tendrán una gran relevancia en el ámbito sanitario y social, ya que se conseguirá una caracterización clínica y genética precisa de los pacientes permitiendo proporcionarles un consejo genético adecuado. Además, se podrán identificar nuevas dianas en las que basar diferentes aproximaciones terapéuticas que puedan corregir el defecto genético responsable.

Aproximación terapéutica

Otro de los proyectos en los que la ONCE colabora con el IIS La Fe es el liderado por el doctor Jose María Millán Salvador, una aproximación terapéutica para las DHR basada en anticuerpos de camélido.

Las distrofias hereditarias de la retina (DHR) engloban un conjunto de trastornos que tienen en común la muerte progresiva de células especializadas fotosensibles o fotorreceptores. Este fenómeno común se ha asociado tanto a mutaciones de pérdida o ganancia de función, como de carácter dominante negativo (dnDHR) en distintos genes, demostrando la elevada heterogeneidad genética en las DHR. Las dnDHR se deben a un efecto negativo que tiene la mutación sobre la función de la proteína, lo que hace que esta sea tóxica para las células. Asimismo, las terapias para este tipo de DHR están principalmente focalizadas en bloquear el mRNA y/o la proteína. Pocas estrategias están basadas en degradar la proteína mutante, que es la fuente de toxicidad celular, posiblemente por la dificultad que supone encontrar aproximaciones que discriminen entre la proteína silvestre y mutante.

“En base a la necesidad de desarrollar estrategias dirigidas para degradar la proteína tóxica, proponemos el uso de ubiquibodies de camélido que reconocen de forma específica la proteína mutante”, explica el doctor Millán. Los ubiquibodies están compuestos de un nanobody (o nanoanticuerpo) de camélido y un dominio de la ubiquitina ligasa E3 fusionado, facilitando la ubiquitinación de la proteína mutante y su consecuente degradación vía proteasoma y/o autofagia. Este sistema será optimizado para varias mutaciones en el gen CRX (Cone Rod Homeobox), que dan lugar a una proteína truncada que causa la enfermedad. Se contempla en un futuro, por un lado, validar la estrategia de degradación en cultivos primarios de fibroblastos de pacientes y, por otro, estudiar su eficacia empleando un modelo de ratón, que permitirá conocer si hay un beneficio funcional in vivo.

“El objetivo global del proyecto es evaluar la eficacia del uso de ubiquibodies in vitro frente a mutaciones en el gen CRX como terapia génica para eliminar proteínas tóxicas causantes de distrofias hereditarias de la retina de tipo dominante”, concluye el investigador.

La ONCE, con la investigación

La ONCE cumple su misión social a través de acciones que favorecen la autonomía personal, la plena inclusión social y la defensa de los derechos de las personas ciegas y con discapacidad visual grave.

Entre esas acciones destaca su compromiso por impulsar la I+D+I en materia de ceguera y deficiencia visual, mediante su colaboración en proyectos de investigación relacionados con aquellas patologías oftalmológicas que con más frecuencia son causa de ceguera total o parcial. Así, su programa de Ayudas a la Investigación en Visión apoya y estimula el conocimiento científico más avanzado e innovador en la prevención de la ceguera y el desarrollo de terapias efectivas para quienes tienen o pueden desarrollar problemas graves de visión.

Es una forma más de devolver a la sociedad la inversión solidaria que miles de ciudadanos realizan cada día con la compra de los diferentes productos de loterías responsables, seguras y sociales de la ONCE.